Introducción

Se estima que la matriz extracelular (MEC) ocu- pa un 20% de nuestra masa corporal, lo que permite comprender su magnitud. Se trata de una red tridi- mensional que abarca todos los tejidos del cuerpo.

No se comporta –como antiguamente se creía– como un material inactivo o un tejido pasivo de sostén, sino como un componente activo, dinámico y con múltiples funciones, una verdadera “matriz viviente”. Posee una parte sólida y una parte líquida, que son soporte y comunicación, respectivamente.

Actualmente se sabe que sin MEC las células no pueden organizarse en tejidos.

El concepto de la unidad mínima de un organismo vivo, en el siglo XIX, era la célula; actualmente, está dada por una tríada: célula-matriz extracelular- capilar, que representan los tres espacios: el celular, el vascular y el extracelular/extravascular1 (Figura 1).

Se explica en este trabajo una serie de conceptos que nos permiten entender la importancia de la matriz extracelular en el proceso cicatrizal y en la curación de las heridas cutáneas.

Bases estructurales y funcionales

La MEC constituye un andamiaje en el cual están ubicadas las células. En general, se la describe como una matriz sólida formada por proteínas estructurales: fibras de colágeno (que proporciona resistencia) y elastina (que confiere elasticidad), a la manera de “celdas”; y una matriz líquida que contiene glicosaminoglicanos, proteoglicanos y otras glucoproteínas; y el líquido intersticial o tisular llamado líquido matricial. El colágeno es la proteína más abundante de la MEC2,3.

Entre las células y la MEC hay una interfase de comunicación que permite el “diálogo” entre ellas. Cada tipo de célula y cada MEC, según los tejidos, tienen un perfil propio de receptores y dominios para ellos.

La MEC demuestra a nivel histológico funciones de soporte y comunicación. Además, está encargada, por un lado, del transporte de O2 y nutrientes del capilar a la célula ;y por el otro, de la eliminación del CO2 y toxinas de la célula al capilar3.

Autopistas de información

y radiaciones electromagnéticas

En la unidad “célula-MEC-capilar”, la MEC actúa como una zona intermedia o de transición entre ambas (la celular y la vascular), cuya función principal es la “transmisión” de materia y energía, sustancias químicas e impulsos eléctricos, etcétera1,3,4.

El antiguo concepto de “sustancia fundamental amorfa” es superado y reemplazado por los de “soporte” y “autopista”. La parte líquida de la MEC funciona como una “autopista de información” y las cadenas acuosas que la constituyen fueron descriptas como supercarreteras de cristales líquidos. En estos carriles se desplazan, entre otros, las ondas electromagnéticas (OEM) como señales de información y que recorren largas distancias. De esta manera, to dos los tejidos del organismo se comunican entre sí a una velocidad superior a la del sistema nervioso (que utiliza básicamente reacciones bioquímicas). Las ondas electromagnéticas − combinación de fe- nómenos eléctricos y magnéticos − vibran a una intensidad y frecuencia determinada, con patrones vibratorios propios, y se propagan por el organis- mo. Cada tejido tiene su propia secuencia de ondas (Figura 2).3, 4, 5Esta radiación energética, mixta, de- nominada por uno de nosotros, Sturla, como “bola informática”, condiciona y precede la formación de la estructura morfológica de los tejidos.

Bioenergía y cargas eléctricas

Células y MEC tienen una carga eléctrica distinta que genera una energía (“bioeléctrica”) que es esencial para la vida. La vida es una forma de expresión de diferencias de energías6-9.

En la membrana celular existe una marcada diferencia de potencial eléctrico entre su cara interna (intracelular) y su cara externa (extracelular). La intracelular es de carga negativa (−90 mV) y la extracelular es de carga positiva (+30 mV). Cuando la carga intracelular desciende a casi la mitad de su valor (−50 mV), la célula entra en apoptosis. La célula muere primero eléctricamente y luego orgánicamente2.

Las células durante el proceso de mitosis emiten −desde su núcleo− una luz tenue, de baja intensidad y baja frecuencia, a la manera de emanaciones o radiaciones lumínicas (biofotón). Se originan en los genes del ADN (genes morfogénicos). Así queda en evidencia que los tejidos vivos emiten luz, expresando su bioenergía. Este fenómeno fue descubierto en 1923 por el biólogo ruso Alexander Gurwitsch y lo denominó “radiaciones mitóticas”5,10,11.

En la matriz líquida o líquido matricial existe también un flujo de electrones. Recordemos que electrón, protón y neutrón constituyen el átomo y tienen cargas eléctricas distintas (negativas, positivas y neutras, respectivamente). El electrón no es materia, no tiene prácticamente masa, es un manojo de energía, salta continuamente de un lado a otro del espacio y al desplazarse crea alrededor de él un campo electromagnético con dibujo de sacacorchos o tirabuzón, con orientación norte-sur. El electrón emite un quanto de luz cuando vuelve a su órbita de origen desde una de mayor energía (fotón). El fotón es al mismo tiempo corpúsculo y onda electromag- nética. El flujo de electrones junto al flujo de ondas electromagnéticas, se ubican en las autopistas de información12,13.

La MEC contiene los glicosaminoglicanos (GAGs), azúcares ácidos, que son sintetizados por la matriz sólida y también son llamados mucopolisacáridos. Entre ellos, están el condroitín-sulfato y el ácido hialurónico (de mayor tamaño). Son polianiones con carga muy negativa; y se unen por electrovalencia a un elevado número de cationes, principalmente al sodio (Na+). Estos cationes, hidrófilos, a su vez atraen y conservan gran cantidad de moléculas de agua. Así, la MEC presenta un potencial eléctrico propio. Las variaciones de estas cargas eléctricas modifican las propiedades hidrófilas de la MEC. Este fenómeno osmolar contribuye a la turgencia de la MEC3,13.

Si bien el conjunto de la molécula de agua (H2O) es neutro, dada la gran electronegatividad del átomo de oxígeno, esta molécula presenta un dipolo marcado (H+ y O2-). Presenta entonces una parte o polo negativo y otra positiva. Así se entiende que haya una atracción mutua entre las moléculas de agua (puentes de hidrógeno) y que se aferren eléctricamente entre sí, formando las cadenas acuosas. Finalmente, es interesante destacar que las ondas electromagnéticas de los organismos hacen un todo con las ondas electromagnéticas del medio circundante. Son sistemas abiertos que están en equilibrio entre sí. De esta manera, los principios físicos del entorno llegan a los seres vivos,influyendo energéticamente en ellos4,5,13,15.

No podemos dejar de mencionar el fenómeno de la regeneración de extremidades en mamíferos a través de un esqueleto bioeléctrico guía para el esqueleto orgánico6-9.

Etapas de reparación

La cicatrización es el proceso biológico que desencadena el organismo para reparar sus heridas. Intervienen básicamente tres elementos: por un lado, células (neutrófilos, monocitos, macrófagos, fibroblastos, células epidérmicas, miofibroblastos, células endoteliales, etc.) y matriz extracelular (enzimas, etc.); y por el otro, biomoléculas (que provienen de los dos anteriores elementos). Todos interactúan entre sí. Las biomoléculas (factores de crecimiento, citoquinas, interleuquinas, etc.) modulan −estimulando o inhibiendo− la actividad en el proceso de cicatrización16.

Pueden distinguirse normalmente tres etapas que, si bien son consecutivas, la finalización de una con el comienzo de la otra pueden superponerse y ocurrir simultáneamente. Ellas son: la inflamatoria (que incluye la hemostática), la proliferativa (formación del nuevo tejido: reconstrucción y epitelización) y la de maduración y remodelación (reorganización del tejido formado). La última etapa es la más prolongada de las tres. Todo el proceso lleva varios meses, entre 6 y 9 (Figura 3).

La matriz extracelular y todos sus componentes se producen en la segunda etapa; y son los responsables de generar el tejido de granulación. En la tercera etapa, la matriz extracelular a través de ciertas enzimas (proteasas) colabora con la disminución gradual de la vascularización de la herida y también con el reemplazo gradual del tipo de colágeno10,13,16-18.

Glicosaminoglicanos (GAGs)

y proteoglicanos (PG)

La mayoría de los GAGs en el cuerpo están unidos a proteínas centrales y así forman proteoglicanos (PG). Los PG, al ser macromoléculas, ocupan un gran volumen de la MEC. No pueden plegarse en estructuras compactas, por lo que presentan una configuración espacial helicoidal abierta de grandes dimensiones, con una marcada hidrofilia3.

La síntesis de GAG y PG es sorprendentemente rápida, ya que son fundamentales para iniciar el proceso de reparación. Los fibroblastos, por ejemplo, son capaces de producir rápidamente estas estructuras. En condiciones normales, las mismas se sustituyen después de 4 meses. Cuando el fibroblasto llega a la zona de la injuria, lo primero que hace es secretar ácido hialurónico (un GAG) enriqueciendo la MEC con el fin de ayudar a dirigir la cicatrización19.

Consecuencias de las fuerzas

físicas. Mecanotransducción

La célula, frente al impacto mecánico, convierte los cambios mecánicos tales como la compresión y tracción en cambios químicos y/o genéticos, lo que se conoce como “mecanotransducción”, generando los procesos de reorganización tisular3 (Figura 4).

El sistema de tensión integrada del que la célula dispone para mantener su morfología y su función recibe el nombre de tensegridad. Este mecanismo se basa en movimientos de compresión o de tensión de las células, que reciben el impacto mecánico a través de los elementos específicos diseñados para ello3.

Las fuerzas físicas no solo controlan el comportamiento de la célula, sino también la forma y la división celular.Por ejemplo, los fibroblastos sometidos a tensión oscilatoria tienen una mayor tasa de mitosis que los que no se encuentran forzados a esa tensión3,20. Dos ejemplos de consecuencia de fuerzas físicas son: a) la técnica de distracción osteogénica gradual para el tratamiento de las fracturas y que permite el crecimiento del hueso; y por otro lado, b) la reabsorción ósea, por ejemplo, en el quiste dentígero en la mandíbula.

Fuerzas de tensión y elasticidad

El sistema de tensión integrada que tiene la célula para mantener su morfología y su función se llama “tensegridad”. La mayor expresión de tensegridad la vemos reflejada, a mayor escala, en el sistema músculo-esquelético3,18.

Los huesos constituyen la principal estructura de compresión de tensegridad del organismo. Pero ellos solo forman parte de un marco más complejo, en donde todo el sistema muscular, cartilaginoso, ligamentario y tendinoso conforman la estructura de tensión que los une. Gracias a una fina estabilización entre las fuerzas que unen este marco a través de puntos críticos como son las articulaciones, el orga- mismo entero se sostiene y se mueve; y gracias al balance de los músculos en oposición, el sistema músculo-esquelético entero está sometido a una fuerza de tensión isométrica constituyendo una red estructural del tipo que los arquitectos conocen como “preestresados”. Esto es, una fuerza mecánica balanceada compuesta de elementos de compresión, que son los huesos; y de tensión, que son los músculos. Órganos como el corazón y el pulmón también son órganos “preestresados”, cuyas fuerzas de distensión son la fuerza hemodinámica y la presión del aire, respectivamente3,21 (Figura 5).

Los organismos vivos constituyen estructuras holográficas, es decir, sistemas dentro de sistemas, que repiten sus propiedades a diferentes escalas. Así, cuando bajamos a nivel microscópico, cada órgano está compuesto de elementos celulares, matriz extracelular y vasos, que repiten este fenómeno de compresión y tensión. Desde un punto de vista etimológico, deriva del idioma griego: holos y graphiao graphos, que significa, por un lado: todo, completo; y por el otro: dibujo; en síntesis, dibujo tridimensional de imágenes.

Integrinas, tenascina y fibronectina: unión celular-MEC

Las células han desarrollado un “mecanismo especial” que son los receptores de superficie, que les permiten anclarse a las fibras de colágeno, elastina, glucoproteínas y proteoglicanos que constituyen, entre otras proteínas, la MEC. Esas estructuras son las integrinas (de la familia de las glucoproteínas), auténticos puentes moleculares de unión entre la MEC y el citoesqueleto3.

Otro “mecanismo especial” está dado por las mo- léculas de adhesión celular: la tenascina y la fibronectina. La primera facilita el movimiento celular; y la segunda, el anclaje celular en el área de la herida. Ambas trabajan juntas y son también de la familia de las glucoproteínas de la MEC (proteínas adhesivas).

La red molecular del citoesqueleto está constituida por microfilamentos de actina, microtúbulos de tubulina y filamentos que son específicos para cada tipo celular. En el interior de las células, los microtúbulos constituyen una estructura de compresión, mientras que los filamentos de actina, estrechamente asociados a los de miosina, constituyen las estructuras de tensión. De tal manera que la tensión mecánica generada por el movimiento musculoesquelético se transmite por presión a las estructuras internas, que recogen el estímulo en la MEC, que confiere a través de las integrinas el movimiento al interior de la célula, que distribuye la fuerza tensional a través de su sistema de tensegridad al citoesqueleto. Este traduce en señales químicas y en estímulos mecánicos dichas fuerzas, que son conducidas hasta el núcleo, que igualmente dispone de su propio sistema de tensegridad, poniendo en marcha ahora la respuesta al estímulo recibido en forma de activación de genes y síntesis y liberación de proteínas. El circuito descrito pone en marcha a través de estímulos mecánicos o mecano-transducción: la proliferación, el metabolismo y la diferenciación celular, así como la apoptosis3.

Influencia en la diferenciación

celular

La rigidez o elasticidad variable in vitro de la MEC es capaz de producir una diferenciación fenotípica absolutamente dispar en las mismas células madres mesenquimales24. Una MEC blanda, como la del cerebro, con una presiónde 1 kilopascal producirá diferenciación neurogénica. Una MEC más firme, de 10 kilopascales, como la del músculo, inducirá diferenciación muscular. Mientras que una matriz rígida, como la del cartílago o el hueso, de 100 kilopascales, inducirá diferenciación condro- u osteogénica. Todo ello a partir de las mismas células madres mesenquimales o mesenquimatosas.

Se ha demostrado que las células necesitan para crecer y desarrollarse una matriz extracelular que les sirva de guía para mantener su morfología y función3.

pH local

Las diferentes etapas del proceso de curación de una herida requieren distintos pH. Es decir que, en la secuencia de los fenómenos biológicos de la cicatrización, cada uno de ellos tiene un pH propio. Estas diferencias de pH en la MEC garantizan la buena evolución de la herida. Se puede controlar o monitorear el pH de la herida cutánea por medio del pH metro de papel. Durante la cicatrización y en particular en la fase inflamatoria existe un aumento de la demanda de oxígeno que redunda en un descenso del pH en la zona injuriada.

Cuando existe un área de tejido poco oxigenado se dificulta el proceso de reparación tisular. Una disminución de la presión parcial de oxígeno debajo de los 20 mmHg en las heridas cutáneas es capaz de inhibir los procesos fundamentales de cicatrización. Hipoxemias prolongadas llevan inevitablemente a la muerte celular y a la consecuente cronicidad de las heridas. El oxígeno es fundamental en la generación de la energía para la división celular y síntesis de proteínas. También para estimular la producción de distintos mediadores celulares necesarios para la reparación. Por eso el aporte de oxígeno hiperbárico mejora la evolución del proceso de cicatrización23. El pH ácido, resultado de la presencia del oxígeno en la superficie de las heridas, juega un papel importante en el inicio de los mecanismos de reparación. Por otra parte, las úlceras crónicas tienen una elevada alcalinidad24-27. Sin embargo, para el “prendi- miento” de un injerto de piel se requiere un medio alcalino27.

Temperatura e infección local

Existe una relación entre la temperatura de la herida cutánea y el estado de degradación tisular. El aumento de la temperatura y del pH de la herida son signos de infección relacionados con la presencia de microorganismos en la herida. Sin embargo, las células crecen aún en presencia de bacterias, siempre y cuando la carga bacteriana sea baja. Es decir, el proceso de curación puede realizarse en un ambiente no estrictamente estéril. La contaminación de la superficie cruenta con bacterias no impide la formación de colágeno ni la migración epitelial. Sin embargo, la situación cambia cuando hay infección con carga bacteriana alta, cavidad abscedada o celulitis. En estos casos, el proceso de cicatrización está suspendido15,30,31. Por otra parte, un aumento de la temperatura en un área de la piel puede ser una advertencia de un comienzo de úlcera, incluso una semana antes de producirse la misma29.

Herida fetal

La experiencia lograda con la cirugía endoscópica fetal o intrauterina, en el tratamiento de malformaciones congénitas, refuerza este nuevo enfoque de la curación de las heridas. En estas cirugías realizadas durante el embarazo, antes del séptimo mes, observamos que cuando el niño nace lo hace con una cicatriz imperceptible en la zona operada. La herida fetal es reparada por los fibroblastos y con las fibras colágenas y demás elementos celulares y moleculares necesarios. Los buenos resultados se deben a que la herida fetal, entre otros fenómenos, es bañada permanentemente por el líquido amniótico rico en ácido hialurónico y proteoglicanos, sustancias de la matriz extracelular. Allí la herida no sufre evaporación, ya que el feto está sumergido en líquido. La herida se mantiene siempre húmeda. Los mensajes electroquímicos de información entre las células se realizan adecuadamente. La cicatrización es rápida y perfecta. El feto no tiene el problema que se observa en el adulto, donde la evaporación de las heridas cutáneas retarda o impide el óptimo proceso cicatrizal. Sin duda, líquido amniótico y líquido matricial (matriz extracelular líquida) tienen muchas características en común. Sin embargo, no debemos olvidar que el feto se encuentra en proceso de formación y crecimiento, situación diferente a la que ocurre en el adulto. Por ejemplo, las citoquinas expresadas en la reparación fetal son diferentes cuali- y cuantitativamente de las de la reparación en el adulto14,30-32.

Sustitutos de piel

A partir de la segunda mitad del siglo XX los progresos en las curaciones de las heridas han sido muy importantes. Actualmente, cuando el autoinjerto de piel y los colgajos cutáneos no son posibles de utili- zar en pacientes con heridas extensas y profundas, se emplean los distintos sustitutos de piel. Se debe seña-lar que antes de comercializarse, deben pasar primero por las etapas de investigación en el laboratorio y luego las pruebas clínicas. Aún no se ha logrado el sustituto de piel ideal, aunque se van mejorando día a día los productos aprobados y que se lanzan al mercado33,34.

Se los puede dividir en “biológicos nativos” y de “ingeniería tisular”. También en “celulares” y “acelulares”. Igualmente pueden ser “autólogos”, “alogénicos” (de cadáver o de membrana amniótica) y “xenogénicos” (frecuentemente porcinos o bovinos). Otros son “sintéticos” (biomateriales). Incluso hay de “primera” y de “segunda generación”. Además, pueden ser “unicapa” (epidérmicos o dérmicos) o “bicapa” (epidérmicos y dérmicos). En fin, las clasificaciones son muchas y permiten comprender la complejidad del tema17,18,35,36.

Concepto actual de curación

de heridas

La palabra “trauma” deriva del idioma griego y significa “agujero”. Así se explica que el organismo tiene una pérdida de elementos sólidos y líquidos, una pérdida de temperatura corporal y una mayor posibilidad de infecciones. Cuando ese agujero es importante (extenso y profundo) y/o crónico, se pone en riesgo la vida del paciente. Por ello, la cobertura precoz de ese lecho cruento es fundamental. La conversión de una amplia “herida abierta y sucia” en una “herida cerrada y limpia” es una etapa primordial en estos pacientes14,36.

Actualmente se sabe que la cicatrización de estas heridas es un proceso complejo que implica la interacción orquestada de un sinnúmero de fenómenos biológicos (factores de crecimiento, etc.), químicos y físicos (electromagnéticos). Para que esto se lleve a cabo, se requiere un microambiente favorable. Por lo tanto, se establece un nuevo concepto de curación de heridas, ya sean estas simples o complejas (según su profundidad), y pequeñas o grandes (según su extensión), que se basa en los actuales conocimientos de la biología de los tejidos.

Ahora se sabe que la reparación es dirigida por la matriz extracelular del paciente (también llamada “tercer espacio”)3. La matriz “líquida” habita y baña las celdas tridimensionales de la matriz “sólida”. Por medio de estas estructuras, primero se transmite la “información” (a través de las señales) y luego se produce la “acción” reparadora. Así, la correcta y completa información es previa a la acción.

El procedimiento denominado “cura húmeda” (en inglés: moist wound healing) gana adeptos y se fundamenta en estos nuevos conceptos celulares y moleculares; favorece con ella los mensajes electroquímicos entre célula y célula, jugando un importante papel en la aceleración del proceso de reparación de las heridas25.

Frente a esta necesidad y como resultado de la ingeniería tisular, aparece la primera generación de productos: inicialmente, el colágeno bovino con car- tílago de tiburón, y luego, la matriz dérmica acelular porcina (ADM), que remeda a la matriz extracelular humana y que se utiliza en las heridas profundas.

Este andamio tridimensional de celdas utilizado actúa como plan de orientación para que los propios tejidos del paciente reparen por ellos mismos el de- fecto faltante (neodermis). Actúa como precursor del futuro tejido que fabricará el propio enfermo, ya que es una “matriz biodegradable”. También, en ellas, se utiliza el film de policloruro de vinilo (PCV), impermeable al agua y permeable a los gases (O2 y CO2), acompañando a la citada matriz. De esta manera, matriz porcina + PCV actúan como una “piel artificial” (bicapa). En las heridas superficiales, no infectadas, se utiliza solo el PCV, siendo su finalidad la de mantener la humedad del lecho cruento, evitando su desecación, actuando como un “epitelio transitorio” (unicapa).

Actualmente, la ingeniería tisular ya está desarrollando la segunda generación de estos productos para curar las heridas cutáneas con mejores resultados funcionales y estéticos.

Casos clínicos

Se presentan cuatro casos clínicos tratados con este nuevo concepto de curación de las heridas. Básicamente: 1) toilette quirúrgica o desbridamiento enzimático, 2) curaciones y lavado con solución fisiológica cada 8 horas estricto, 3) colocación y renovación de un epitelio transitorio en cada curación, 4) VAC (en inglés: vacuum assisted closure; en castellano: cierre asistido por aspiración), 5) ADM (en inglés: acellular dermis matrix; en castellano: matriz dérmica acelular); 6) injerto de piel autólogo. En todos ellos se observaron resultados estéticos y funcionales aceptables.

Caso 1

Paciente femenino, 65 años, con lesión por aplastamiento de miembro inferior derecho, que abarca rodilla, pierna y pie (Figuras 6 A-H).

Caso 2

Paciente masculino, 73 años, con una complicación de cirugía endoscópica vesicular (de la ligadura de la vía biliar). Pared abdominal abierta con contenido intestinal a la vista (Figuras 7 A-F).

Caso 3

Paciente femenino, 15 años, con politraumatismo grave. Operada de hemoperitoneo por ruptura esplénica. Esplenectomía. Cicatriz mediana abdominal (supra- e infra umbilical). Abdomen abierto y no contenido (flanco izquierdo), con intesti- no expuesto. En muslo derecho, lesiones tipo Morel-Lavallee. Miembro superior izquierdo también traumatizado y vendado (Figuras 8 A-L).

Caso 4

Paciente masculino, 56 años, con quemaduras 25% AB-B por fuego (Figuras 9 A-D).

Conclusión

La medicina regenerativa y la ingeniería tisular, gracias a los nuevos conocimientos aportados por la biología celular y molecular, la biofísica y la bioquí- mica, se incorporan poco a poco en todas las especialidades médicas, incluyendo la cirugía plástica. Así, se han abierto nuevos paradigmas en el tratamiento de algunas patologías de esta especialidad.

Con respecto al manejo de los traumatismos de partes blandas, extensos y/o profundos, su curación se ha beneficiado con la aplicación de estas investi- gaciones, a través de la utilización de los diversas coberturas temporarias o definitivas (sustitutos de piel) que evitan la evaporación de la superficie cruenta de la herida, acelerando el proceso de ci catrización, disminuyendo el tiempo de hospitalización y mejorando los resultados funcionales y estéticos.

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La matriz extracelular en la curación de las heridas cutáneas. Aspectos físicos, químicos y biológicos

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